Рассказ о последней сирийской кампании 1142 года не займет много времени. За четыре года, прошедшие после отъезда Иоанна, латинские князья упустили все благоприятные возможности. Они не только не преуспели в борьбе с сарацинами, но даже не сумели сохранить прежние завоевания Иоанна. Почти все эти территории вновь оказались в руках мусульман. Положение нужно было спасать, пока позволяло время. Весной Иоанн снова взял своих четырех сыновей и отправился на южное побережье, в Анталью, и там произошла трагедия: старший сын Алексей, законный наследник престола, умер от лихорадки. Горячо его любивший император приказал второму и третьему сыновьям, Андронику и Исааку, отвезти тело брата морем обратно в Константинополь; во время плавания Андроник тоже умер предположительно от того же недуга. Этот двойной удар разбил сердце Иоанна, но он все же двинулся дальше, через Киликию и на восток. 25 сентября он отправил Раймунду послание с требованием немедленно сдать Антиохию.

Раймунд боялся именно этого. Он ответил, что должен посоветоваться со своими вассалами, чем и занялся немедленно. Вассалы отказались сдаваться, сказав, что Раймунд не имеет права избавляться от собственности жены. Любая попытка сдать Антиохию сразу приведет к свержению его и Констанции с трона. Для императора это могло означать лишь одно – войну. Однако приближалась зима, и он решил отложить наступление до весны. Иоанн вернулся в Киликию, где мог провести предстоящие месяцы в приготовлениях к кампании, которая должна была стать решающей в его жизни. Увы, эти приготовления оказались напрасными: в марте 1143 года, когда он отправился на недолгую охоту, его ранила в руку случайная стрела. Началось заражение крови, и вскоре Иоанн понял, что умирает. Как всегда спокойно и со знанием дела он занялся выбором преемника. Из двух оставшихся в живых сыновей старший Исаак все еще находился в Константинополе, а младший Мануил был рядом с ним.

В Пасхальное воскресенье, 5 апреля, умирающий император созвал совет для объявления преемника. Оба сына, сказал он, прекрасные юноши, и он любит обоих. Однако Исаак склонен часто гневаться, а Мануил обладает исключительно мягким нравом, благодаря чему внимательно прислушивается к советам. Следовательно, наследовать ему должен младший из сыновей. Повернувшись к сыну, стоявшему на коленях у его ложа, он возложил на его голову императорскую диадему и набросил на плечи багряную мантию.

Иоанн прожил еще три дня. Его смерть, наступившая 8 апреля 1143 года, была такой же праведной, рациональной и упорядоченной, как и его жизнь. Если бы судьба даровала ему еще несколько лет жизни, он непременно расширил бы влияние Византии на территории Сирии и мог бы многого добиться в ликвидации ущерба, причиненного битвой при Манцикерте. Умерев в возрасте всего 53 лет, Иоанн был вынужден оставить свой труд незавершенным; и все же он мог бы утешиться тем, что его сын Мануил оказался достойным преемником.