В конце 1349 года Иоанну Кантакузину было простительно думать, что проблемы с Генуэзской и Венецианской республиками закончились. Увы, вскоре их соперничество вновь переросло в открытую войну, а близость Галаты к Константинополю вынуждала Византию поддерживать либо одну, либо вторую республику. 13 февраля 1352 года Генуя и Венеция пытались решить спор в бою у стен Галаты. Вскоре начался пожар, который из-за сильного ветра быстро перекинулся на оба флота; однако генуэзцы и венецианцы продолжали биться и ночью, при свете от собственных пылающих кораблей. В конце концов уступить пришлось венецианцам; однако с наступлением утра стала видна поверхность воды, почти полностью покрытая обломками кораблей и трупами погибших, и оказалось, что генуэзцы понесли почти столь же серьезные потери. Победа обошлась им дороже, чем многие поражения.

В мае 1352 года Иоанн V Палеолог вернулся в столицу из Фессалоник. В свои двадцать лет он больше не желал безропотно подчиняться воле тестя. Сыновья Кантакузина управляли важными областями империи, мать Иоанна V Анна недавно получила контроль над Македонией; настало время и ему потребовать свое.

Иоанн VI Кантакузин, отлично знавший о честолюбивых замыслах зятя, сразу выделил ему большую часть Фракии – стратегически важную территорию, поскольку на ней располагались подходы к самой столице. Возникла лишь одна трудность: эта территория включала в себя Дидимотику и земельные владения, которые он уже отдал своему сыну Матфею. В качестве замены Матфей получил Адрианополь и его окрестности, но остался обиженным на Иоанна V, который, как назло, теперь оказался его ближайшим соседом.

Как ни удивительно, первым этот шаткий мир нарушил Иоанн V, который в 1352 году перешел границу владений Матфея и осадил Адрианополь. Матфей обратился к отцу, который поспешил к нему на выручку с довольно большим турецким войском, предоставленным эмиром Орханом под командованием сына Орхана Сулеймана. Иоанн V, в свою очередь, обратился за помощью к сербам и болгарам; Стефан Душан откликнулся на его просьбу, прислав 4000 конных воинов. В конечном итоге город был спасен, однако гораздо важнее было то, что империя вновь воевала сама с собой, а также тот зловещий факт, что Иоанн Кантакузин бросил мусульманское войско против собственных подданных-христиан. Люди напоминали себе, что он не принадлежит к настоящему императорскому роду и остается в лучшем случае временно исполняющим обязанности императора. Ныне, когда Иоанн V Палеолог достиг зрелости, должен ли он по-прежнему делить власть с человеком, который принес империи почти одни только несчастья?