На всех прочих фронтах империя быстро распадалась. В 1380 году турки захватили Охрид и Прилеп, после чего двинулись на северо-запад, в Албанию. На востоке еще одна армия Мурада завоевала Болгарию, в 1385 году захватила Сардику, а еще через год дошла до самого Ниша. Оставались лишь Фессалоники, оказавшиеся теперь в большой опасности. В октябре 1383 года турецкий военачальник Хайреддин выдвинул жителям города ультиматум: они сдаются или их всех убьют. Мануил Палеолог сразу перешел к действиям: собрав всех подданных на главной площади, он призвал их изо всех сил сопротивляться врагу, после чего приступил к работе над оборонительными сооружениями. Фессалоникам удалось выстоять лишь потому, что Мурад, не обладавший хорошим флотом, не мог обеспечить эффективную блокаду города. Западные государства могли бы без помех прислать морем подкрепления и провизию, и, если бы они так и поступили, Мануил и Феодор могли бы совместными усилиями объединить и спасти север Греции. Однако помощь не пришла, и через три с половиной года моральный дух защитников настолько упал, что падение города было неизбежным. Мануил все еще отказывался сдаться и 6 апреля 1387 года, проклиная трусость жителей Фессалоник, отплыл на Лесбос. Через три дня горожане открыли туркам ворота, избежав таким образом кровопролития и грабежа, которые неизбежно последовали бы, если бы они сражались до конца.

Три года, последовавшие за падением Фессалоник, были самыми печальными в жизни Мануила. Политика уступок, которую проводил его отец, оказалась верной, и теперь два императора должны были уладить свои разногласия, однако Иоанн V считал, что его сын должен принести покаяние, прежде чем произойдет официальное примирение. Он изгнал Мануила на остров Лемнос, и Мануил находился там, когда сербы в последний раз встали на защиту своего государства. После катастрофы на Марице казалось невозможным, что они когда-либо будут сражаться, но сербские бояре объединились под командованием князя Лазаря Хребеляновича. Когда в 1389 году султан Мурад начал наступление на Косово поле («землю черных дроздов»), они встретили его там. Битва, состоявшаяся 15 июля, стала частью сербского фольклора и вдохновила людей на создание одного из величайших средневековых эпосов; однако поражение сербов было полным и окончательным. Единственным утешением для немногих выживших стало то, что Мурад не успел насладиться своей победой: одного из пленных бояр привели к султану, и, прежде чем охрана успела ему помешать, он дважды вонзил кинжал султану в сердце.