Едва закончился этот спор, как Бонифаций затеял ссору с могущественной фамилией Колонна. Кардинал Иаков Колонна и его партия питали к папе злобу из-за решения по поводу фамильного имущества. Из симпатии к арагонскому дому Колонны повсюду поддерживали враждебные апостольскому престолу отношения с Иаковым II и Фридрихом III Сицилийским. Отсюда, когда Бонифаций в защиту собственных интересов пожелал утвердиться в одном из их укреплений, то представители дома Колонна воспламенились к нему крайней ненавистью. Они оспаривали законность его избрания, вернее, правильность отречения от престола его предшественника, и требовали созыва Вселенского собора. Напротив, папа объявил их лишенными всех прав и сокровищ, приказал проповедать против них крестовый поход и разрушил до основания их главное укрепление Палестрину (1298 г.).

Выйдя победителем из этой борьбы Бонифаций вступил в новый конфликт с французским королем, который вопреки его ожиданиям окончился вторым и жесточайшим его поражением. Желая склонить Филиппа к участию в предполагаемом крестовом походе, Бонифаций отправил к нему с этим поручением (1301 г.) епископа Сессета Памьерского. Будучи обвинен в ряде преступлений, последний попал под суд. Тогда папа не только потребовал его освобождения, но и открыто выступил против короля. Под предлогом величайших угнетений, которые позволял себе Филипп в отношении церкви и своего народа, папа приглашал французских прелатов осенью 1302 г. на собор в Рим для совещания и издания необходимых постановлений в защиту свободы церкви в виду реформ короля и по поводу его управления и т. д. Буллой «Ausculta fili» сам Филипп привлекался к ответу. Тогда правительство короля действительно было вынуждено к тому, чтобы заставить неугомонного папу отказаться от своего плана. Вся Франция спокон веков отстаивала свою независимость и менее чем когда-либо она желала подчиняться папскому престолу как раз в это время, когда на троне государства находился государь, отличавшийся в равной мере, как решительностью действий, так и неразборчивостью в выборе средств. На самом деле Филипп был весьма далек от того, чтобы оправдываться перед папой, поведение которого он вообще признавал ни чем иным, как посягательством на независимость своего государства. Путем подлога и обмана народ был склонён на его сторону. Булла «Ausculta fili» была подменена псевдобуллой «Deum time», главное положение которой гласит: «Scire te volumus, quod in spirtuawlibus et temporalibus nobis subes». Ответом на нее явилось грубое послание: «Sciat maxima tua fatuitas». При таких обстоятельствах в Риме была сделана попытка к примирению. Кардиналы разъяснили, что здесь идет речь о верховенстве только «ratione peccati», а не «temporaliter», или, как позднее было заявлено, только о косвенной, а не прямой власти церкви в светских делах. Тогда папа отлучил короля, хотя и не называя прямо его по имени. Так как, однако, в булле «Unam sanctam» прямо говорилось о подчинении светской власти духовной, причем только это взаимоотношение признавалось соответствующим плану божественного домостроительства, а всякое другое воззрение объявлялось манихейским лжеучением о двух началах, то начавшийся пожар разгорался все более. Но в это время пламя повернулось против самого папы. Летом на собрании нотаблей в Париже Бонифаций был обвинен в тягчайших преступлениях — ереси, богохулении, общении с демонами, безнравственности, жестокости, убийстве своего предшественника, симонии, ненависти к Франции и к ее королю и т. д., причем для разбора этого дела было потребовано созвание Вселенского собора. Бонифаций тотчас объявил все выставленные против него обвинения ложью. В праздник Рождества Богоматери он намеревался торжественно предать французского короля анафеме. Но за день до этого папа был побежден и взят в плен в Ананьи французским канцлером Вильгельмом Ногаре и жаждущим мести Сциаррой Колонна. И хотя через три дня он был освобожден и торжественно при своем возвращении встречен в Риме, тем не менее, эта катастрофа привела его к скорой гибели. Разрешение этого спора досталось в удел его преемнику. Спор этот, однако, кончился не так, как думал Бонифаций.