В византийскую эпоху не только Сирия, но и Египет и Месопотамия заново осознали свои древние традиции. При воинственной династии Сасанидов соседняя Персия вступила в соперничество с Византией за господство над Востоком. Первое вторжение (527–532) остановил талантливый полководец Юстиниана Велизарий. Прокопий Кесарийский, летописец этой войны, сопровождал Велизария в качестве советника. Это вторжение, однако, было лишь предвестником надвигающейся опасности.

В 540 году персы при Хосрове I Анушарване (531–579) объявились вновь. Во главе 30-тысячного войска этот энергичный монарх пошел на Сирию через Иераполь (Манбидж) и сжег Алеппо, так как город не смог собрать потребованную с него тяжелую дань. Она составила 4 тысячи фунтов серебра, вдвое больше той суммы, за которую Иераполь купил себе неприкосновенность. Оттуда Хосров продолжил путь в Антиохию, где не хватало солдат. Из Ливанской Финикии, из района Эмесы, туда направилось подкрепление в 6 тысяч человек, но ему было далеко до персидских захватчиком. Основные силы римской армии в то время находились на Западе, где Юстиниан пытался заново собрать древнюю Римскую империю. Город разграбили. Его собор лишился своей золотой и серебряной утвари и великолепного мрамора. Недруги полностью разрушили город, а жителей увели в плен. Для них завоеватель построил возле своей столицы Ктесифона новый город, который гордо назвал Хосроевой Антиохией.

Так, через восемь веков Антиохия прекратила существование как интеллектуальный центр. В последние дни она была знаменитым христианским городом, который наряду с Константинополем и Александрией имел свой патриарший престол. В период с 252 по 380 год н. э. в нем состоялось десять церковных соборов. По оценкам Златоуста, его христианская община насчитывала сто тысяч человек, видимо не считая рабов и детей. Местный историк и современник событий Малала сообщает, что в результате катастрофического землетрясения 526 года погибло 250 тысяч антиохийцев. Экономические последствия опустошения, устроенного персами, этого землетрясения и землетрясения 528 года оказались губительными.

Из Антиохии Хосров двинулся в Апамею, также крупный и процветающий христианский город. Тамошняя церковь утверждала, что владеет частицей Истинного Креста длиной в один локоть, который бережно хранился в украшенном каменьями ларце. Под охраной особо для этой цели назначенных священников драгоценная реликвия раз в год выставлялась на всеобщее обозрение, чтобы все жители города могли ей поклониться. Ларец вместе с остальным золотом и серебром, которое нашлось в городе, ушел в жадные руки захватчиков; но святыню удалось уберечь. Для Хосрова она не представляла ценности. Когда один горожанин обвинил персидского солдата в том, что тот ворвался к нему в дом и изнасиловал его дочь-девственницу, Хосров приказал посадить насильника на кол прямо в лагере. Апамейцы приписывали избавление города от гибели действию святой реликвии.