Не успел великий князь пожалеть своего верного слугу и оказать ему помощь в новом строительстве, как спустя пять дней более страшный и мощный пожар занялся в самой крепости, внутри города. Сначала спустя четыре часа от рассвета вспыхнули строения возле Тимофеевских ворот. Сам государь вместе с боярами и всем иным людом, оказавшимся поблизости, принял участие в его тушении. Очаг ликвидировали чуть ли не играючи — дружно, с прибаутками. Погорельцам пообещали подсобить и дружно отправились по домам обедать. Да не успели закончить, как в трапезную великого князя вбежал перепуганный сын боярский с криком, что на дворе новый пожар.

На сей раз загорелось близ Никольских ворот меж церквей Введения Богородицы и Козьмы и Демьяна. И тут уж было не до шуток. Разгулялся ветерок, дувший прямиком в центр крепости, к самому государеву дворцу. Снопы огня, одним вздохом пожирающие просушенные деревянные строения, легко перескакивали с места на место — искрой, головешкой, горячим дуновением. Запасы воды, специально хранящиеся на случай пожаров в крепости в бочках, только что были потрачены на предыдущем сражении с огнём возле Тимофеевских ворот, их не успели вновь наполнить. Пока наладили подачу воды по цепочке и с подводами с реки через разные ворота, огонь разошёлся в полную силу.

Отстаивая свои терема и храмы, люди, даже старые бояре, показывали чудеса мужества, и среди первых, на самых горячих, самых опасных местах оказывался великий князь Иоанн Васильевич. К концу дня нарядный кафтан его был полностью испорчен, сброшен на крыльцо какого-то дома и вместе с ним догорел. Яркие, расшитые жемчугом и бирюзой красные сапоги из тончайшей кожи превратились в чёрные, на расшитой его рубахе появились ржавые прожжённые пятна.

Несмотря на все усилия, огонь расползался, и к вечеру всё-таки приблизился к великокняжескому дворцу. Над городом стоял шум и вой огня, треск падающих зданий, вопль погорельцев, которым уже нечего было спасать и терять. Паника стояла и во дворце: выносили в подвалы и прятали подальше от пламени ценные вещи. Софья сама таскала свои дорогие платья, книги и казну, оказавшуюся в теремах. Но и на подвалы полной надежды не было — часть перекрытий в них оказалась выложенной из деревянных брусов и вполне могла погореть, обрушиться, попортить добро.

Словом, паника была нешуточная. Боялась царевна и за мужа, который, она сама это видела собственными глазами — бесстрашно лез в самое пекло, мог в любой момент оказаться под горящей крышей или рухнувшей балкой. Но, слава Богу, обошлось: к трём часам ночи пожар начал захлёбываться.