В 330 г. до н. э., уже после смерти Александра, Селевк Никатор, один из его командиров, ставший наследником большого куска империи Александра, передал святилищу бронзовую статую Аполлона, увезенную из святилища персами после подавления Ионийского восстания. Она была торжественно установлена на старом месте, в центральном дворе храмового комплекса. Основавший свое государство — царство Селевкидов, Никатор предоставил святилищу щедрую финансовую помощь, а его наследники продолжили поддерживать авторитет этого места. Жаждущие получить совет оракула вновь потекли сюда широким потоком. А со 2 в. до н. э. Дидима стала местом всегреческого праздника в честь Аполлона.

Дидимейский оракул продолжал процветать при римлянах. Юлий Цезарь объявил себя покровителем святилища, расширил права храма, в том числе даровал право на предоставление убежища. Римский император Калигула, оставивший после себя отвратительную репутацию (фильм «Калигула» Тинто Брасса — о нем), побывал здесь, насладился оказанными ему почестями как новому богу и потребовал ускорить работы по строительству нового храма. Однако особого прорыва на строительном фронте не произошло. Масштабные работы здесь возобновились лишь при уже неоднократно упоминавшемся римском императоре Адриане, в первой четверти 2 в. н. э. Император Траян обновил «священную дорогу», которая вела из Милета в Дидиму (примерно в 100 г. н. э.), а император Коммод (180–192 гг.) повелел поклоняться в храме его обожествлённому образу.

К концу 3 в. дидимейский оракул столкнулся с очень опасным противником — христианством, которое яростно отрицало все атрибуты язычества, среди которых были и оракулы. По свидетельству историков, жестокие гонения на христиан, начатые в 303 г. императором Диоклетианом, основывались, среди прочего, и на совете дидимейского оракула. Последний и вся жреческая коллегия Милета были очень обеспокоены упадком традиционных культов и сокращением числа их приверженцев. Но приверженцы язычества одержали лишь краткосрочную победу. Уже в 313 г. император Константин даровал христианам равные с другими религиями права, и очень скоро христианство стало официальной религией Византийской империи. В 385 г. император Феодосий I, в рамках борьбы с античным язычеством, закрыл храм. Закрепляя свой триумф над поверженным врагом, христиане построили церковь на руинах святилища, прямо в его центре. Церковь эта была разрушена землетрясением, произошедшим в 9 в. Вскоре сюда пришли турки-сельджуки, потом пронеслись орды монголов, и вся территория пришла в окончательное запустение и забвение…